无创产前基因检测对胎儿染色体结构异常的判断

发布日期:2014-12-08

临床案例与处理

上月我收到一例公司对无创产前基因检测结果的回复,告知我某孕妇的无创产前基因检测结果提示6号染色体存在大约17Mb的片段扩增。我看了一下临床资料,当时孕妇已经25周。孕妇做无创产前基因检测的原因是唐氏筛查处于相对偏高的正常范围(1/920),需要进一步降低胎儿患有唐氏综合征的风险。

我先和孕妇以及她的丈夫进行了电话联系,虽然他们对于这个检测结果的具体含义需要时间理解,但是总体上是属于容易沟通的类型,并且对医生有一定的信任度。第二天他们给我确切的回复,表示愿意根据我的建议接受进一步检测。因为孕周已经非常大,我们医院也没法做脐带血,所以我联系了G医院,为孕妇尽快安排了脐带血染色体检测,并由孕妇将脐带血带回以在我们医院同时做基因芯片检测。

大约一周之后,G医院的朋友告诉我6号染色体长臂发现多了一根条带,可以确定存在染色体结构异常。但是因为核型质量不是非常好,所以想参考一下芯片的结果。芯片比我预想的做得慢——尽管我知道实验室已经很努力,可是我依然对如此紧急情况下的检测速度表示严重不满——然而结果与无创产前基因检测非常一致:在6号染色体长臂6q21-22.3存在17Mb扩增。所有结果完成的时候根据孕妇的孕周大约是27周。我们的医生将胎儿出生后可能的后果向他们进行了说明,该片段扩增可能造成孩子中重度的智力损害、听力障碍并且合并内脏器官畸形和特殊面容。在我写这篇文章的时候,孕妇已经在自己的建卡医院选择了终止妊娠。

案例分析

目前,无创产前基因检测的主要适用范围是检测包括唐氏综合征、18三体综合征和13三体综合征在内的三种染色体数目异常疾病,这是无创产前基因检测的临床适应证。公司在宣传的时候经常会说无创产前基因检测可以检测所有染色体,只是结果不报而已。事实上,无创产前基因检测确实能够覆盖基因组,只是对于其他染色体异常的判断不够准确,或者说相当不准确。因此,无创产前基因检测的临床应用应该被严格限定在三种染色体三体范围内,以避免滥用,或者被用来替代羊水等产前诊断方法。

但是,在无创产前基因检测中确实会发生检测出其他染色体异常的情况。这其中有很大部分是假阳性,然而也不排除真阳性的可能。这就需要医生根据自己的经验和实际情况进行判断,最难的是如何决定是否要通知孕妇并采取进一步诊断措施。

在我看来,染色体结构异常时采取进一步产前诊断步骤的主要指征。考虑到无创产前基因检测的原理和胚胎生理学,对于胎儿染色体结构异常的判断总体比较准确。这一方面是源于这种结构异常由母体染色体异常或者其他原因造成的干扰相对较小,算法比较可靠;另一方面是因为胎儿自身的自救机制较少涉及到结构异常,而更多涉及到整条染色体异常。因此,对于无创获得的染色体结构异常要高度重视。

对于染色体结构异常,最可靠的检测方法是基因芯片(array CGH)——正确的说法是比较基因组杂交芯片,因为目前的芯片一般不采用CGH,所以CNV芯片可能是最精确的表达。CNV芯片的分辨率远高于传统的核型分析,因此对于类似情况采用羊水或者脐带血,联合染色体与CNV芯片的检测是最合适的。

由于无创对胎儿染色体结构异常的判断相对可靠,所以对于这样的情况应该尽可能快的检测。在羊水与脐带血之间,考虑到羊水的培养时间远长于脐带血,并且脐带血直接抽提的DNA质量通常好友羊水,因此在两者皆可的情况下,建议尽量首先考虑脐带血产前诊断。

经验教训

这个案例处理得总体比较顺利,关键点是临床对无创产前基因检测结果的把握。虽然孕妇已经25周,但是从一开始就采取了脐带血染色体核型+基因芯片的策略,使得整个检测过程得到最优化。同时,孕妇家庭对医生的信任与理解也是该案例能够被及时诊断不可或缺的因素。

从我最近两年的经验来看,在无创产前基因检测发现阳性结果后,哪怕只是简单的唐氏综合征高危,孕妇对医生的依从性总体都非常差。在我看来相当简单、无可置疑的逻辑,会被很多人怀疑、否定,并且以各种不同的社会视角来审视你的判断。对于非唐氏综合征的异常结果,尤其对这样的染色体片段结构异常结果,要解释清楚已经很难,要孕妇能够听从医生的意见总体上更困难。

值得庆幸的是,在这件事情的过程中,孕妇夫妇始终听从了医生的意见,这是保证检测能够最快、最好的进行的重要条件。这种患者对医生的信任也是医生能够以超出常规以外的姿态尽快完成检测的必要助力。

除此以外,单位之间的协作也相当要紧。我们医院无法进行脐带血穿刺,但是G医院不能常规做基因芯片检测。通过紧密的沟通,才能顺利完成相应的检测。如果任何一方存在私心,或者不愿意协作,那么这件事情就无法解决,至少无法那么顺利地解决。最初,我也考虑过羊膜腔穿刺。但是在G医院那边给予我尽快安排脐带血穿刺的答复后,我毫不犹豫地将孕妇转到对方医院。大家都知道现代社会是一个强调分工与协作的社会,尽管我们的社会文化和考评体制让医院之间的深入协作显得不可能,然而至少在这些个案方面,相互协作确实能够让困难的事情变得简单,让不可能的事情变得可能。

因此,总结这个案例的教训,根本还是对于无创产前基因检测染色体结构异常结果必须抱有极高的警惕性。我依然强调,无创产前基因检测只是一种替代唐氏筛查的方案,无创产前基因检测的适应证只是三种染色体数目异常疾病,不能扩大检测指征。然而,在检测过程中发现的问题需要及时处理。从目前的数据和经验来看,无创对于染色体结构异常,尤其是大片段的缺失与重复判断确实具有很高的借鉴价值。在后续诊断的选择上,当条件允许时,应尽可能采用CNV芯片,以避免染色体核型分辨率不高所造成的观察困难。