肝豆状核变性患者的产前诊断处理

发布日期:2015-03-06

临床案例与处理

就诊者是一名怀孕女性,由其母亲推轮椅来到诊室。这名孕妇被诊断为肝豆状核变性多年,还有一妹妹,也是肝豆状核变性患者。孕妇肝豆状核变性诊断较晚,留下了严重的神经系统后遗症,从就诊时的情况来看,我相信她的肝功能代偿也不好,至少有轻度黄疸。就诊时孕妇已经怀孕17周,由其他医院转诊到我这里做产前诊断。

询问情况,孕妇既往从未接受过基因检测。查看既往的病史,肝豆状核变性的诊断是明确的,并且在怀孕前一直服用青霉胺治疗,怀孕后停药。由于生育了两个患肝豆状核变性的女儿,孕妇母亲非常担心,要求通过产前诊断的方法来避免生育异常的孩子,这也是转诊医院的医生给她的意见。

我花了点时间为她解释了肝豆状核变性的情况,并且最终说服她接受正常产前、不需要额外产前诊断的事实。尽管孕妇母亲并不能完全理解我所为她解释的遗传风险和遗传规律,但是她至少明白了一点,即女儿生孩子有问题的风险很低,没有必要去接受进一步的产前诊断。同时,我也再三建议她要加强孕期监护,增加产检次数,避免妊娠对孕妇本人造成的风险。

案例分析

肝豆状核变性是一种经典的常染色体隐性遗传病,其致病基因为ATP7B基因,发病机制在于ATP7B基因编码蛋白功能异常造成铜代谢障碍,铜在组织器官内聚集导致以肝脏损害和豆状核损害为主要表现的全身器质性疾病。

大多数人对于遗传病的认识逻辑是遗传病患者生孩子会有非常大的风险,而这恰恰不符合肝豆状核变性这类常染色体隐性遗传病的实际情况。在不考虑突变的情况下,常染色体隐性遗传病的发生通常需要一个必要条件,即父母双方各带一个隐性致病基因,或者说父母双方均为该疾病的携带者。复习一下在中学里学过的生物学知识:如果A是正常基因,a是异常基因,那么在任意一对等位基因上,正常人是AA,携带者是Aa,患者则是aa。生育孩子的时候,父母双方各给孩子一个等位基因,那么只有在双方都携带a基因的前提下孩子才有可能拿到两个a基因成为患者。

肝豆状核变性患者自身的基因型是aa,但是她并不能独立决定孩子是否会成为肝豆状核变性患者,决定这一点的是她的丈夫。如果她丈夫是正常人,即基因型是AA,那么尽管孕妇自己是肝豆状核变性患者,可是他们生孩子都不会患有肝豆状核变性这种病。只有在她丈夫也携带致病基因,即基因型是Aa的情况下,他们才可能生育患者,概率是50%。

肝豆状核变性的人群发病率大约是1/30000,人群携带率评估为1/90。以1/90计算,这名肝豆状核变性孕妇丈夫携带致病基因的几率是1/90,她肚子里的宝宝患病的几率是1/180,而2013年我国出生缺陷的实际发生率在4%-6%之间,因此这样的疾病发生几率是小概率事件。更重要的是,肝豆状核变性总体上是一种可治性遗传病,并且大多数患者的治疗效果都相当好。因此,我给她的另一条建议是孩子出生后在6-12个月之间可以进行铜蓝蛋白和铜氧化酶测定,如果确实命中了1/180的几率,则及早饮食控制并正规治疗。其实,这名孕妇本身就是因为诊断过晚而错过了最佳治疗时机,神经系统的损害通常是无法逆转的。

肝豆状核变性是一种全身性疾病,孕妇肝脏的代偿能力很差,在怀孕之后最大的危险来自于肝功能失代偿对孕妇本人的影响,而不是生育肝豆状核变性患儿。因此,孕期加强产前、及时处理并发症是远比产前诊断更重要的问题。

可能的其他选项

如果这名孕妇在孕前来做咨询,我可能会给她另一种建议。首先,我需要对她自己进行ATP7B基因检测,来找到致病突变位点。在找到她的两个致病位点之后,我会建议她丈夫做ATP7B基因的外显子测序,看一看他是否携带已知的致病突变。尽管她丈夫携带突变的可能非常低,可是万一找到突变,那就符合产前诊断的基本前提,可以为她提供产前诊断服务。

从这一点来说,我经常强调的孕前与产前的区别相当明显。由于基因检测总体上比较耗费时间,而且存在相当的不确定性(GeneReview引用的ATP7B突变检出率达到98%,但是我的实际经验远比这要低,有不少临床明确诊断的肝豆状核变性患者都只能找到一个杂合突变位点),因此在孕17周才考虑做基因检测会有很大的临床风险。从遗传病的预防角度来说,孕妇检测-丈夫筛查是合理的选项。可是面对孕17周的孕妇我一般不会去做这个选择。

影响选择的另一个关键因素还是由于肝豆状核变性是一种可治性疾病,因此医生在面对这种比较尴尬的情况是会选择相对最安全、风险最低的处理手段。