NIPT札记:无创产前基因检测可能漏检的唐氏综合征

发布日期:2015-09-09

在无创产前基因检测门诊遇到一名非常特殊的孕妇。她之前曾有过数次早期稽留流产史,上一次妊娠怀的是双胎,孕早期NT检测发现一个胎儿的NT增厚。随后,双胎的中的一个停止发育,但是不知道是NT增厚的那个停止发育还是另一个胎儿停止发育。

这名孕妇在孕中期接受了羊水细胞遗传学检查。FISH结果提示正常,即所有细胞均未见异常荧光信号。但是,羊水染色体核型则提示存在极低比例的47,N,+21嵌合细胞。由于存在以下三种可能:

1. 胎儿本身为嵌合型唐氏综合征;

2. 羊水细胞培养过程中发生染色体变异或者有额外染色体污染;

3. 来自另一个异常胎儿的干扰。

羊水核型分析无法对于这几种情况进行判断,于是医生建议孕妇进一步进行脐带血染色体核型分析。脐带血检测的结果与羊水类似,其21三体嵌合比例大致为15%。因此,医生判断孕妇胎儿为嵌合型唐氏综合征可能性极高,建议终止妊娠。

应该说这个案例的临床处置是到位的。现在的问题是孕妇再次妊娠,希望接受无创产前基因检测。

发自内心,我认为这名孕妇接受无创检测无可厚非,存在一定的合理性。因为她经历过多次不良妊娠,怀一个健康的孩子很不容易,不愿意冒穿刺风险。然而,我最终没有接受孕妇的要求,而是建议她去做产前诊断。

在无创产前基因检测刚刚开始推向临床的时候,我就提出过,无创的首要风险是不确定性风险。我们对于新技术的把握不强,尤其是新技术应用到罕见情况就更难有把握。对于这个案例,假设先前的医生为孕妇提供无创产前基因检测,那么这例嵌合型唐氏综合征胎儿一定会漏检。原因很简单。无创是通过统计算法辨别胎儿21染色体数目是否正常的,而胎儿的DNA浓度通常在5%-10%。如果这名胎儿是15%的21三体嵌合,那么即使游离DNA浓度达到10%,其21三体DNA的总浓度也只有1.5%。这个浓度对于无创来说是无法检出的。如果胎儿DNA浓度只有1.5%,一般会导致检测失败;而在这种特殊情况下,胎儿DNA浓度是正常的,于是结果本身可以顺利得出,但是这一结果无法反应嵌合的情况。

当然,嵌合发生是偶然的。我并不认为孕妇之前发生过嵌合型唐氏综合征,这次就一定存在更大风险。可是,我是这样想问题的:假如这次的情况类似于上一次,那么无创产前基因检测是否适合呢?显然是不适合的。孕妇为什么会担心唐氏的发生而希望获得诊断?正是因为她之前曾经发生过的情况。于是,问题变成了经典的再发预防。再发预防就必须提供一种可以诊断当时情况的方法,显然无创不是一种合适的方法。对于这样的情况,羊水原位培养染色体核型分析可能才是最佳选择。

和很多医生相比,我相对比较谨慎,或者有人说我胆子小。我们对于人类遗传的认识非常有限,因此我对产前诊断一直心存敬畏。一个异常婴儿的出生可能完全摧毁一个家庭和某几个人的人生。所以,当我面对不确定的时候,总是会把这一风险扩大,并且以此为基础来提出建议。

这名孕妇最后接受了我的建议。我认为,对于曾经经历过类似情况,无论曾经生育过唐氏综合征的孩子,曾经怀过唐氏综合征的孩子,或者曾经亲见过身边唐氏综合征的患者,他们都更容易理解我的想法。无创产前基因检测是一种非常好的技术,然而它并不适合所有人。当选择的天平倾向于生育唐氏综合征的风险,或者这类嵌合的风险,那么产前诊断显然会是更合理的选择。