产前诊断的界限:关于一例MPZ基因突变家系的思考

发布日期:2016-02-03

昨天接诊了一例因为MPZ基因突变寻求产前诊断的家系。这名患者之前通过其他渠道和我联系过,因为我最后拒绝了他的产前诊断要求,我想他一定对我是不满意的。事实上,我在做这一决定的时候也是犹豫的,而且之前并没有准备,属于临场决定。然而这类事情发生并不少。从我的角度来看,这是产前诊断的界限所决定的。

背景知识

MPZ基因MYELIN PROTEIN ZERO,MPZ基因突变是已知导致腓骨肌萎缩(CHARCOT‑MARIE‑TOOTH DISEASE, CMT)的致病基因。由MPZ基因所致的腓骨肌萎缩一般被认为是CMT1B型,为髓鞘型病变,符合常染色体显性遗传规律。

腓骨肌萎缩是一类在病因上具有极高异质性的疾病,有许多已知基因与该疾病的发生相关。腓骨肌萎缩主要表现为周围神经受累,同时累计运动和感觉神经,所以也称为遗传性运动感觉神经病。

家系情况

约一周前,基因检测公司的业务员给我打电话,问我有一例腓骨肌萎缩的患者想要寻求产前诊断,我是否能够接受?在其他医院做完基因检测却不能进行后续产前诊断是司空见惯的事情,我在深恶痛绝的同时,出于责任感,一般也都是照单全收。我看了一下基因检测结果,怀孕的是患者妻子。患者和他的儿子都是腓骨肌萎缩患者,并且都携带了一个MPZ基因错义突变。患者的父母没有检出相应突变,也就是说这一突变对于患者来说属于新发突变。家系中其他正常人也没有突变。

基于上述信息,我判断这一家系符合常染色体显性遗传的一般规律,也符合MPZ基因致病的一般规律。所以我在抱怨一大通之后——也是废话,但是不说不行,难受——告知让患者夫妇什么时候过来,并且我也需要家系中的其他样本在产前诊断的时候进行验证比对。

问题来源

这名患者到门诊后,情况和我想象的有很大出入。在过去几年里,我接诊了很多腓骨肌萎缩的患者,有最后病因确诊的,也有没能确诊的。但是,我从来没有见过症状那么轻的患者——这也可能和我儿科和遗传的专业有关,神经内科的医生应该会看到很多晚期起病、进展缓慢的腓骨肌萎缩患者。

这名患者向我表述,他自己在小时候症状很明显,近年通过锻炼,情况逐渐改善,目前活动、上楼等都没有问题。但是他的儿子现在十二岁,走路已经很困难,并且从他给我的照片来看确实是比较典型的腓骨肌萎缩的体型。

什么地方和我预想的不同?患者,也就是孕妇丈夫本人的情况。在我当时了解到家系情况的时候,我脑海中的印象是孩子有症状,父亲很严重。实际情况是,父亲比孩子的情况还要轻,而且他的描述是“这些年比以前好”。

从我的角度来说,做一个MPZ基因突变的产前诊断在技术上是轻而易举的事情,然而当时我非常慎重地做了决定。因为产前诊断的问题不是胎儿是否携带MPZ基因突变,而是胎儿出生后会不会患病,这种疾病是否严重到一定会影响他今后的生活以及整个家庭今后的生活!

产前诊断的基因型-表型关联风险

国内并没有针对产前诊断的明确伦理规范,也没有规范哪些疾病可以做,哪些疾病不可以做。任何了解产前诊断风险并且富有责任心的医生都会对产前诊断表示出极大的谨慎。很多人跑到上海,跑到新华医院做产前诊断是因为所有地方,包括伟大的首都都拒绝他们。医院拒绝产前诊断无非出于以下几个理由:

1. 精力问题与技术问题:产前诊断,尤其是产前基因诊断需要一些特殊的技术。不同基因突变不同,检测方法有所差异。要做尽可能多的产前诊断,就需要针对每一个案例做特别的研究。在收费有限并且对于遗传不了解的情况下,大多数医院都不会去尝试这些事情。你得知道,有些基因的复杂程度超出想象。大多数人根本不可能知道如果一个18周的孕妇在没有任何准备的情况下送来羊水做基因检测,医生与技术员需要花多少精力来解决问题,有时候根本无法解决。

2.规避风险:这是非常重要的原因。作为整个产前诊断实验室平台的负责人,我经常在科室里说,产前诊断这种事情,做对1000例你是应该的,做错1例你就玩完。我过去10年从来没有错过,不代表我未来10年也不会错。而且产前诊断没有症状、没有体征,没有任何参考,全靠那几张花花绿绿的图和胶版上的几条带子来判断一个生命的生死,个中风险无法衡量。问题在于,产前诊断的这种风险很多时候确实很难控制,这是我下面要说的问题。

说到风险,你容易想到的是在实验检测过程中发生错误。其实这不是我担心的。我们可以通过一整套技术手段和流程来进行实验室管理,避免这种失误的发生——对,人是会犯错误的,所以我的风险管控本质上是不依赖人的,这导致我们实验室的产前诊断成本可能是一般实验室的15-20倍!

然而,不可控的风险是基因型-表型关联风险。我在之前说过,产前诊断的目的不是为了告诉孕妇胎儿是否携带基因突变,而是要判断胎儿出生后是否会有问题——套用计生系统喜欢用的一句话:严重致残致死性疾病。可怕的是,基因突变和临床表型的关联至今依然是无解的难题。许多人以为找到基因突变就可以了,殊不知你和任何其他人之间都有数十万个基因位点是不同的,这些位点都是“突变”——严格来说,属于“变异”。我在你的基因序列上找到一个突变,我能说你是病人吗?当然不能!那么,我凭什么认为胎儿携带一个突变出生后就会发病呢?

因此,产前诊断的风险把控不在检测过程中,而在临床指征的把握。只有那些基因型-表型关联明确的突变才应该被纳入产前诊断的范畴。当然,万事都有特例,每个医生的观点也不尽相同。然而,本质上,我对于那些先证者基因突变不明确或者存在任何歧义的情况下开具的产前诊断是不认可的,原因我在后面会进一步说到,这不单纯是风险的问题。

回过来说这个案例。这名患者和他的儿子携带相同的MPZ基因突变,但是表型差异很大。患者本人已经接近40岁,生活基本完全如常,这就让我对于基因型-表型关联产生疑问。我了解MPZ基因突变具有很大的临床变异,然而因为见过太多腓骨肌萎缩患者,做过太多腓骨肌萎缩的基因检测,我也很清楚这类疾病在基因与表型关联之间的复杂。我如何保证不是另一个未找到的基因突变才是致病元凶?我如何保证没有其他修饰因素在里面起作用?

我的结论是:这个产前诊断有风险!不可控的风险!但是,风险绝不是我不接受他的理由。如果这样的话,我们也不可能在产前诊断方面积累较高的名声。所以,我拒绝他有更重要的理由。

产前诊断的界限

我一直持有一个观点,也经常对患者说:产前诊断是以杀人为目的的。没有人会认为杀人是对的,区别只在于你对人的认定。必须承认,在自己有了孩子之后对于这一点可能我更固执一些。

大家都知道胚胎研究在伦理上的难题。科学家的“正当”诉求被舆论压制,原因正因为那种对生命的尊重——胚胎是不是生命,答案不言而喻。

一般来说,产前诊断的时候孕妇大多数都已经能感觉到轻微的胎动,如果做超声的话可以清晰地看到宝宝在子宫里自娱自乐。我至今依然记得我妻子的肚子随着小宝宝的动作起起伏伏,我也记得通过B超屏幕看到她向我吐吐舌头挥挥手。作为以产前筛查和诊断为主要执业范围的医生,工作赋予我的使命就是决定杀掉哪些胎儿,不让他们出生。每每想到这里,我的心情都很沉重。

因为产前诊断的问题,我们内部经常有分歧,争论,甚至演变成骂战。所有这一切都源于我好几次对老板总结的一句话:观念差异。这也是我作为医生和作为孕妇的求治患者之间经常不可调和的差异。

站在道义的角度,产前诊断时保障孕妇夫妇的家庭。比如,生育过一个患有严重疾病的孩子,如果再生育一个孩子,自然很难承受。这时候我们是为他们提供保障。这是非常冠冕堂皇的解释——但是并不能否认保障是以杀人为手段这一事实。我并不会对这类产前诊断提出任何异议。可是,我的责任不单纯是保障孕妇夫妇的家庭,还得对那个手无寸铁的胎儿负责!任何有良知的人都应该能够理解我这句话!

多年来,我自然遇到过无法明确解释的问题,这种检测过程中的意外无法避免。任何可以通过指征把握避免的矛盾呢都不应该让它发生。那些50%几率的产前诊断结果在我看来简直就是儿戏。产前诊断是严肃的,因为它的结果可能意味着一条生命的终结——不是那种已经在这个社会腐化堕落的生命,而是无比纯洁的新生命。

在这个家系案例中,我害怕的不是风险,而是良知。风险对我来说大致可以忽略,因为完全能够通过知情同意、报告解释等方法最大可能地去避免。我有时候会对患者这么说:如果当年你妈妈也做产前诊断,就没有你。对于这一点你这么考虑?

大多数人会对此感到犹疑。他们庆幸当年没有先进的技术,所以自己没有被杀掉;但是他们又希望自己生下来的孩子不要有和自己相同的问题。很多人表示,自己受了很多苦,不希望孩子也和自己一样。无论出于何种理由,何种目的,或真或假,亦是亦非,我都没有资格也没有必要做评判。为什么医学需要人文关怀?道理或许正在于此。

然而,站在客观中立的角度,我不知道自己应该体恤父母的心情,还是应该感知胎儿的躁动。所以,我只能为自己设置一个界限,这也就是法律和行政对产前诊断的基本要求:可以明确诊断的严重致残致死性疾病。

我对于产前诊断的指征把握一般只有两条:第一条,遗传学检测结果能够准确预知胎儿出生后的后果;第二条,这种后果是严重的。对于第二条,在一定程度上我并不坚持,因为“严重”这种事情没法量化,所以在这一点上很多时候我还是尊重夫妇自己的选择。

用这两条指征来评判这个家系的情况:因为患者自身的情况,我认为“严重”不是疾病的最佳形容。假设胎儿患病,出生后情况和父亲相同就要剥夺他的生命……至少我不能说自己的决定一定对。可是,我也不会说霍金云云,这种事情真的是剪不断理还乱,相当闹心。然而,这个家系的情况同时还不符合第一条,即相同的遗传检测结果可能在表型方面带来很大差异,甚至是完全无效的判断。

正是基于上述原因,我做出了最后的决定。

我知道,站在不同角度,不同人会有不同的观点。但是,在这篇文章最后我想强调一点:产前诊断其实是一种宣判,宣判的是胎儿的生或者死。医学认识是有限的,我们在用有限的医学知识做出生命的终结审判,因此对生命的尊重是产前诊断的基本界限。很多时候我的决定可能和患者的预期不同,有人不理解,有人很愤怒。然而,我们每个人都要对自己的决定承担责任,所以我不能突破自己的道德底线。

顺便说一句,曾经有专家悄悄对我说:在产前诊断中碰到搞不清楚的情况,我们宁愿出一个阳性结果,让孕妇选择终止妊娠,不然风险太大。

作为医生,作为生活在这样一个医疗环境恶劣的国家的医生,我充分理解这种想法,就好像我理解家属的各种需求一样。但是,我没法对生命如此怠慢。医生可以不做,做人的底线不能被突破。